Dissection fonctionnelle et moléculaire de la contribution des circuits cortico-limbiques dans la réponse au stress chez le mâle et la femelle

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une condition débilitante résultant d’une combinaison d’altérations affectant l’activité du cerveau. Le cortex préfrontal (PFC) est une région du cerveau présentant des altérations moléculaires et fonctionnelles importantes chez les hommes et les femmes atteints de TDM mais aussi chez les modèles animaux de stress chronique. Il est généralement bien accepté que les fonctions exécutives supérieures exercées par le PFC sur le stress et les réponses émotionnelles sont contrôlées par les projections du PFC vers les régions limbiques du cerveau. Parmi ces régions limbiques, le PFC projette densément vers le noyau accumbens, l’aire tegmentale ventrale, l’hippocampe et l’amygdale qui sont toutes des structures limbiques ayant un rôle majeur dans le traitement des informations émotionnelles. L’activité de ces circuits cortico-limbiques est contrôlée par des programmes transcriptionnels et épigénétiques complexes ayant un impact fonctionnel distinct sur l’activité de ces voies de signalisation neuronales. Nous avons montré précédemment que le stress chronique interfère différemment avec l’activité des réseaux de gènes dans le cortex préfrontal des hommes et des femmes souffrant de TDM, ce qui suggère que ces voies peuvent contrôler les réponses au stress différemment chez les hommes et les femmes. L’objectif principal de notre programme de recherche est de définir la contribution de ces voies au niveau de l’expression et de la consolidation des réponses au stress chez les hommes et les femmes souffrant de dépression majeure.

Pour répondre à cette question, nous avons développé une série d’expériences pour définir comment le stress modifie l’activité de chacune des voies cortico-limbiques chez les souris mâles et femelles. Nous proposons également d’étudier les réseaux de gènes et leur régulation épigénétique modifiés par le stress chronique en plus de tester comment ces gènes modulent les réponses au stress en modifiant l’activité de chaque voie chez les mâles et les femelles. Globalement, notre programme de recherche nous permettra d’identifier les mécanismes moléculaires et fonctionnels par lesquels le stress chronique induit des réponses comportementales au stress. Ultimement, nos découvertes mèneront au développement de meilleures stratégies thérapeutiques pour le traitement des troubles de l’humeur chez les hommes et les femmes.