Exploration du paysage adaptatif complet d'une protéine de résistance aux antifongiques

Les champignons jouent des rôles qui sont parmi les plus importants dans nos écosystèmes, en alimentation et en biotechnologie. Malheureusement, plusieurs sont aussi des pathogènes redoutables des plantes et des animaux, à la fois en nature et dans un contexte d’agriculture et de santé humaine. Malheureusement, il existe peu de médicaments ou de molécules pour traiter les infections fongiques (mycoses), et les champignons sont souvent déjà résistants avant les traitements ou ils le deviennent rapidement pendant les traitements. L’une des meilleures stratégies pour combattre les infections fongiques est donc de mieux détecter, suivre, prédire et éventuellement contrer l’évolution de la résistance. Un élément clé de cette stratégie est de mieux comprendre comment les protéines impliquées dans la résistance évoluent. Particulièrement, afin de pouvoir prédire si une protéine procure la résistance ou non et combien de mutations peuvent le faire, il faut être capable de prédire son activité à partir de sa séquence. Idéalement, ces prédictions devraient pouvoir se faire sur plusieurs espèces. Or, parce qu’il existe des relations complexes entre la séquence d’une protéine et l’effet des mutations qui l’affectent, il est possible que le transfert des informations d’une espèce à l’autre soit impossible. Dans ce projet, nous allons tester notre capacité à prédire la résistance à un antifongique qui vise une enzyme métabolique commune aux champignons. Nous allons combiner l’expertise de quatre laboratoires en biologie synthétique et évolution, bioinformatique, biologie structurale et mycologie pour mesurer l’effet de toutes les mutations possibles sur l’activité de cette enzyme et sur la résistance à un antifongique. La cytosine désaminase est une enzyme parfaite pour tester notre approche car elle est relativement petite et a fait l’objet de nombreuses études structurales. Elle est aussi un outil utilisé dans le développement de traitements anticancer parce qu’elle est absente chez les animaux et peut mener à la mort cellulaire si exprimée artificiellement dans des tumeurs.  Nous allons étudier les variants de cette protéine chez 22 espèces de champignons afin de tester si les effets d’une mutation sur une espèce permet de faire des prédictions sur d’autres espèces. Grâce à l’analyse de la structure de ces protéines, nous allons identifier quels sont les facteurs qui altèrent notre capacité à faire des prédictions et ainsi les améliorer. À long terme, cette approche pourra être appliquée à toutes les protéines impliquées dans la résistance aux antifongiques et nous donner des outils pour prédire et suivre la résistance à partir de séquences d’ADN dans des contextes appliqués comme en agriculture ou en santé humaine. Ce projet sera aussi une occasion inégalée de former des étudiants à l’interface de la biologie fondamentale et de la biologie appliquée avec les outils modernes de la biologie synthétique et structurale, et de la bioinformatique.